Մատենադարանը որպես առաջին գիտահետազոտական հաստատություն Հայաստանում, ստեղծվել է 1921-ին՝ Էջմիածնի ձեռագրատան հիմքի վրա։ Նախապես կոչվել է Կուլտուր-պատմական ինստիտուտ։ 1939-ին Մատենադարանն Էջմիածնից տեղափոխվել է Երևան և տեղավորվել Հանրային գրադարանի շենքում։ Մատենադարանի ներկայիս շենքը կառուցվել է 1945-57-ին։ Մատենադարանն այդ շենք է փոխադրվել 1959-ին, 1962-ին կոչվել է Մեսրոպ Մաշտոցի անվան^[2]։